Гормональное лечение гиперплазии эндометрия

Аннотация

Ткань эндометрия является чувствительной мишенью для стероидных половых гормонов и способна быстро и разнообразно изменять свои структурные характеристики. В данной статье кратко рассматриваются эндогенные гормональные эффекты (циклические изменения, дефект лютеиновой фазы, эффект непротиводействия эстрогенов) и описываются гистологические картины, встречающиеся при наиболее часто используемой гормональной терапии: оральные контрацептивы, стимуляция овуляции, заместительная гормональная терапия и противоопухолевая гормональная терапия.

Оральные контрацептивы оказывают преимущественно прогестационное действие на эндометрий, вызывая остановку пролиферации желез, псевдосекрецию и отек стромы с последующей децидуализацией стромы с гранулоцитами и тонкими синусоидальными кровеносными сосудами. Длительное применение приводит к прогрессирующей атрофии эндометрия.

Терапия индукции овуляции ускоряет созревание стромы и часто связана с несоответствием между ранними секреторными железами и отечной или децидуализированной стромой со спиральными артериолами.

Заместительная гормональная терапия только эстрогеном может привести к постоянной пролиферации, гиперплазии и неоплазии эндометрия. Применение как эстрогенов, так и прогестерона вызывает широкий спектр гистологических изменений, наблюдаемых в различных комбинациях: пролиферативные и секреторные изменения, часто смешанные в одном образце ткани; железистая гиперплазия (в полипах или диффузная) от простой до сложной атипичной; стромальная гиперплазия и/или децидуальная трансформация; эпителиальная метаплазия (эозинофильная, реснитчатая, муциновая); неактивный и атрофичный эндометрий.

Терапия прогестероном при гиперплазии и неоплазии эндометрия вызывает железистые секреторные изменения, децидуальную реакцию и спиральные артериолы. Пролиферация желез обычно останавливается, но неопластические изменения могут сохраняться и сосуществовать с секреторными изменениями.

Терапия люпроном приводит к уменьшению размеров лейомиом матки за счет ускорения их гиалиновой дегенерации, подобно тому, как это происходит при постменопаузальной инволюции. Обычно это приводит к атрофии эндометрия.

Тамоксифен при карциноме молочной железы оказывает эстроген-агонистический эффект на матку примерно у 20% пациенток, у которых развиваются полипы эндометрия, железистая гиперплазия, аденомиоз и/или лейомиомы. Встречаются как эндометриоидные, так и неэндометриоидные карциномы, часто в полипах. Их причинная связь с терапией тамоксифеном является спорной.

Отделения патологии и акушерства-гинекологии и репродуктологии, Медицинский центр Маунт-Синай-Юниверсити, Нью-Йорк, Нью-Йорк

ВВЕДЕНИЕ

Гормональная терапия широко используется во всем мире женщинами всех возрастов по разным причинам, начиная от оральной контрацепции и стимуляции овуляции для планирования семьи, заместительной гормональной терапии в менопаузе и заканчивая адъювантной терапией опухолей молочной железы и матки. Гистопатологические изменения в матке, и особенно в эндометрии, связанные с этими методами лечения, включают в себя множество морфологических признаков, которые часто трудно интерпретировать. Эндометрий является чувствительной тканью-мишенью для стероидных половых гормонов и способен быстро и разнообразно изменять свои структурные характеристики. Физиологические изменения эндометрия в течение репродуктивной жизни и после менопаузы отражают влияние секретируемых яичниками стероидных половых гормонов и их отмены. Гормональные манипуляции при проблемах бесплодия и заместительная гормональная терапия приводят к гистологическим картинам, которые не соответствуют классическим описаниям циклических и инволютивных изменений эндометрия. Различные комбинации гиперпластических, пролиферативных, секреторных и атрофических изменений желез эндометрия, стромы и кровеносных сосудов могут привести к запутанным гистологическим картинам. Поскольку гормональная терапия со временем меняется, постоянно внедряются новые схемы, воздействие на эндометрий может привести к непредсказуемым структурным изменениям.

Гистологическая картина эндометрия, связанная с гормональной терапией, зависит от дозировки, продолжительности терапии и индивидуальной активности гормональных рецепторов. Один и тот же эндометрий может демонстрировать ряд изменений в различных условиях, что приводит к разнообразию гистологической картины, которая может затруднить интерпретацию некоторых биопсий эндометрия. Хотя реакция эндометрия может варьироваться от пациента к пациенту, можно выделить определенные общие гистологические закономерности для конкретных видов гормональной терапии. Чтобы понять ятрогенный эффект экзогенной гормональной терапии, необходимо рассмотреть нормальные и аномальные изменения эндогенного эндометрия, связанные с гормонами.

МОРФОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОМЕТРИЯ

До полового созревания ткань эндометрия неактивна; она состоит из трубчатых желез, плотной фибробластической стромы и тонких кровеносных сосудов. Появление циклической гормональной активности гипофиза и яичников приводит к циклическим морфологическим изменениям эндометрия с участием желез, стромы и кровеносных сосудов, которые можно определить как характерные для каждого дня цикла.

В нормальном цикле за менструальным опусканием следует пролиферация эндометрия под воздействием эстрогенной стимуляции. Толщина эндометрия увеличивается более чем в 10 раз в результате активного роста желез, стромы и кровеносных сосудов. Пролиферативная фаза длится от 10 до 20 дней, идеальная продолжительность – 14 дней. Во время этой фазы эндометриальные железы растут и становятся извилистыми из-за активной пролиферации эпителиальных клеток. Эти изменения, вызванные эстрогеном, происходят в ответ на связывание гормона с ядерными рецепторами. Наличие рецепторов эстрогена в ядрах клеток эндометрия отвечает за быстрый перевод гормональных импульсов в структурные изменения, включая, на ультраструктурном уровне, синтез белка свободными рибосомами и шероховатым эндоплазматическим ретикулумом и накопление промежуточных филаментов, митохондрий, аппарата Гольджи и лизосом. Ядра увеличиваются в размерах, нуклеолы становятся заметными, а хроматин грубеет. Масса отдельных клеток увеличивается, как и ядерно-цитоплазматическое соотношение. По всей железе и строме видны многочисленные митозы.

После овуляции секреция прогестерона подавляет пролиферативную активность эндометрия и вызывает сложную секреторную активность, начинающуюся с поляризации гликогена в субъядерном месте с последующим его транспортом по микрофиламентам в апикальную область клетки. Аппарат Гольджи упаковывает гликоген и различные другие вещества, которые превращаются в секреторные гранулы и в конечном итоге выводятся в просвет железы. Секреторные изменения происходят только в эндометрии, стимулированном эстрогенами.

Секреторная активность во второй половине менструального цикла характеризуется разнообразием структурных изменений, которые видны при обычном исследовании биопсии эндометрия, демонстрируя различную картину в каждый день цикла. Датировка эндометрия заключается в определении морфологических изменений, характерных для раннего, среднего и позднего пролиферативного эндометрия, а также для каждого из 14 дней секреторного эндометрия (1, 2).

Возможно, самым значительным с точки зрения адекватности лютеиновой фазы является изменение, касающееся кровеносных сосудов. Тонкие эндометриальные артериолы подвергаются процессу эндотелиальной пролиферации, утолщения стенки и свертывания, образуя спиральные артериолы на девятый постовуляторный день. Эти артериолы играют важную роль в процессе имплантации из-за тропизма к артериальной крови, характерного для трофобластической ткани. Их витки увеличивают поверхность, на которую может попасть имплантирующийся трофобласт; поэтому шансы на нормальную имплантацию снижаются, если спиральные артериолы плохо развиты. Оценка биопсии эндометрия, проведенной за несколько дней до начала менструальных выделений, является одним из наиболее важных диагностических инструментов в диагностике бесплодия: Она позволяет получить представление о ткани, в которой будет находиться имплантирующийся концепт, и оценить ее адекватность.

Патологоанатомов часто просят оценить дефекты лютеиновой фазы (ДЛФ) в их отчетах о биопсии эндометрия. ЛПД, считающийся следствием недостаточной выработки прогестерона, клинически иногда связан с бесплодием и самопроизвольными абортами. Гистологически созревание эндометрия чаще всего связано с отставанием более чем на 2 дня гистологической даты от фактической постовуляторной даты, возможно, в результате задержки овуляции (3). При недостаточном созревании фолликула эндометрий выглядит незрелым; при персистирующем граафова фолликуле пролиферативные изменения сохраняются на протяжении всей секреторной фазы. Диссоциация между железистым и стромальным созреванием также наблюдается при СПД (см. табл. 1). Патогенез ЛПД до конца не изучен. Он может возникать при недостаточном развитии лютеинового тела или в результате дефицита рецепторов прогестерона. Для того чтобы ЛПД был диагностически значимым, он должен быть обнаружен по крайней мере в двух последовательных циклах (3).

После менопаузы эндометрий обычно подвергается постепенной атрофии, начиная с неактивной фазы, в которой нет ни пролиферации, ни секреции, и заканчивая тонким слоем, часто изрезанным кистозными полостями, выстланными кубовидным или плоским эпителием, в котором органеллы оттеснены в случайные места, а строма становится фиброзной (4).

Отсутствие овуляции после менопаузы сначала лишает эндометрий прогестероновой стимуляции. Однако эстрогенная стимуляция может продолжаться из-за превращения андрогенов, выделяемых менопаузальными яичниками и корой надпочечников, в эстрогены. Ожирение, диабет и другие метаболические нарушения могут усиливать экстрагонадальную эндогенную выработку эстрогенов путем ароматизации. Высокий уровень эстрогенов, особенно эстрадиола, часто ассоциируется с гиперплазией эндометрия из-за связывания гормона с рецепторами в ядрах клеток эндометрия (5).

Ответом эндометриальной ткани на постоянную, длительную и беспрепятственную (с помощью прогестерона) эстрогенную стимуляцию у женщин в постменопаузе может быть непрерывная пролиферация, гиперплазия и, возможно, неоплазия. Гиперплазия и неоплазия эндометрия реже встречаются у молодых женщин, когда они связаны с ановуляторными циклами, как, например, при поликистозе яичников (PCOD).

ЯТРОГЕННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Оральные контрацептивы

По оценкам, более 50 миллионов женщин в мире, в том числе не менее 10 миллионов в США, используют оральные контрацептивы (ОК) – эффективный и доступный метод контрацепции. Большинство ОК содержат небольшие дозы эстрогенов (этинилэстрадиол) и прогестерона, получаемого из тестостерона (норэтиндрон), а некоторые содержат только прогестины (Микронор, Овретта).

Механизм предотвращения беременности основан на представлении о том, что наличие одной беременности предотвращает наступление другой, поэтому прием гормональных агентов, выделяемых во время беременности (эстроген и прогестерон), подавляет овуляцию и имплантацию.

Исторически сложилось так, что КОК применялись последовательно или в комбинации. Последовательные КОК должны были имитировать естественный цикл и состояли из приема эстрогенов в течение первых 5-19 дней цикла с последующим добавлением прогестинов до 24 дня, после чего отмена гормонов приводила к прорывному кровотечению. Эта схема не была ни полностью безопасной, ни полностью эффективной: Сообщалось о случаях гиперплазии эндометрия и даже неоплазии (предположительно из-за использования только эстрогенов), а также о нежелательных беременностях (6, 7). Последовательная терапия КОК была прекращена в США в 1976 году.

Дозировка и сила гормонов, используемых для КОК, были намного выше в начале применения КОК и были связаны с относительно высокой частотой нежелательных побочных эффектов, таких как тромбоз и мигрень. В настоящее время комбинированные КОК, содержащие меньшие дозы гормонов, используются с высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов.

Влияние КОК на эндометрий связано с дозировкой и силой действия гормонов. Эффект прогестерона преобладает над эффектом эстрогена. Высокодозированные и высокопотентные КОК вызывают гиперплазию стромальных клеток эндометрия, децидуальную реакцию и атрофию желез. Стромальная гиперплазия может быть атипичной, что наводит на мысль о стромальных новообразованиях (8). Кровеносные сосуды могут демонстрировать гиперплазию эндотелия и выраженное утолщение стенки, а также гиперплазию гладких мышц. Высокодозированные, высокопотентные КОК больше не используются в качестве контрацептивов, но иногда назначаются пациенткам с гиперплазией эндометрия, что приводит к выраженной гиперплазии стромальных клеток эндометрия (рис. 1).

Используемые в настоящее время КОК, содержащие небольшие дозы эстрогена и прогестерона, вызывают остановку пролиферации эндометриальных желез в течение первых циклов. Железы прямые или слегка свернутые и выстланы незрелыми эпителиальными клетками с ядрами, в которых равномерно распределена сеть хроматина. Толстая ядерная мембрана, грубо комковатый хроматин и митотическая активность, наблюдаемые в пролиферативном эндометрии, отсутствуют. Цитоплазма содержит беспорядочно расположенные вакуоли, а апикальная граница, в отличие от секреторного эндометрия, гладкая и четко очерченная. В железах может содержаться немного эозинофильного густого секрета (абортивная секреция). Железы распределены неравномерно, с обильной стромой среди них. В начале терапии ОК наблюдается отек стромы, затем децидуальная реакция и гранулоцитарные инфильтраты. Кровеносные сосуды не претерпевают изменений, характерных для спиральных артериол, которые наблюдаются в нормальных циклах с децидуализированной стромой. После длительной терапии они становятся тоньше, часто расширенными, как синусоиды (рис. 2). При прорывном кровотечении вены могут стать синусоидальными и тромбированными. Длительное применение КОК приводит к исчезновению абортивного железистого секрета и атрофии как железы, так и стромы; иногда можно обнаружить обильную строму и эктатические кровеносные сосуды. На ультраструктуре наблюдается постепенное исчезновение ресничек и системы нуклеолярных каналов (9). Также у женщин, принимающих КОК, наблюдается гиперплазия желез эндоцервикса, чаще всего микрогландулярная гиперплазия с метаплазией сквамозной ткани, подобная той, что наблюдается во время беременности.

Гистологическая картина, наблюдаемая при биопсии эндометрия у женщин, получающих терапию КОК, не похожа ни на одно естественное неатрогенное изменение эндометрия, нормальное или патологическое. Сочетание неактивных желез, абортивной секреции, децидуальной реакции и тонких кровеносных сосудов характерно для эффекта терапии КОК (табл. 2).

Таблица 2.

Терапия индукции овуляции

Нарушение овуляции является первичным дефектом по меньшей мере у 20% бесплодных пар. Она проявляется в виде нерегулярной и/или нечастой овуляции или хронической ановуляции в результате дефицита гонадотропинов и их неспособности стимулировать созревание фолликулов.

Индукция овуляции путем гиперстимуляции яичников приводит к отбору нескольких ооцитов в одном цикле. Ооциты могут быть извлечены и использованы для экстракорпорального оплодотворения. Терапия индукции овуляции направлена на устранение первичной дисфункции, вызывающей ановуляцию, путем повышения уровня эндогенного гонадотропина. Наиболее часто используемыми препаратами являются кломифен цитрат, человеческие менопаузальные гонадотропины, гонадотропин-релизинг-гормон и хорионические гонадотропины человека. Различные комбинации этих препаратов используются для лечения бесплодия (10). Кломифен цитрат успешно используется для лечения ановуляторных циклов и коррекции СПКЯ; однако было показано, что он может изменять кинетику стероидных рецепторов, конкурентно снижая рецепторы эстрогенов в эндометрии. Считается, что ингибирование рецепторов прогестерона является причиной ЛПД (11).

Оптимальное развитие фолликулов с адекватной секрецией эстрогенов имеет решающее значение для последующего созревания эндометрия. При терапии индукции овуляции процесс созревания эндометрия усиливается за счет ускорения секреторных изменений в строме (12, 13) В биопсиях эндометрия пациенток, получавших лечение индукцией овуляции, часто обнаруживается диспропорция между более продвинутым созреванием стромы и менее продвинутым созреванием желез. Железы демонстрируют ранние секреторные признаки, в основном субъядерные вакуоли, что соответствует 16-17 дням (или второму-третьему постовуляторному дню в нормальных циклах), в то время как стромальные изменения включают отек и спиральные артериолы, что соответствует 22-23 дням (8-9 постовуляторным дням) (рис. 3). Терапия прогестероном для коррекции этого несоответствия часто бывает успешной.

В редких случаях, особенно у пациенток, у которых ановуляция была связана с PCOD, наблюдается стойкая гиперплазия эндометрия наряду с секреторными изменениями желез и стромы. В небольшом числе таких случаев наблюдается атипичная железистая гиперплазия с крибриформацией и даже открытая неоплазия. Карцинома эндометрия была выявлена в абортивном материале пациентки, прошедшей курс индукции овуляции по поводу PCOD (рис. 4).

Гормонозаместительная терапия

С увеличением продолжительности жизни постменопаузальный период может длиться до трети и более всей жизни женщины. В настоящее время большое количество женщин получают заместительную гормональную терапию (ЗГТ) для профилактики постменопаузальной заболеваемости в результате постепенного снижения естественной секреции эстрогенов. Приливы жара, урогенитальная атрофия, бессонница и тревога – одни из самых распространенных симптомов. Нарушения липидного обмена могут привести к более высокой, угрожающей жизни заболеваемости в результате сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза.

Эстрогены и производные эстрогенов использовались в течение нескольких десятилетий. В 1970-х годах стало ясно, что применение только эстрогенов, использовавшихся в течение предыдущих 2-3 десятилетий, может быть связано с гиперплазией и неоплазией эндометрия (14, 15, 16). С тех пор комбинированные и последовательные схемы HRT были широко изучены и широко применяются. Схемы эстроген/прогестероновой HRT отличаются от схем, используемых для оральной контрацепции, в основном из-за значительно меньших дозировок и использования различных эстрогенов. Обычно используются препараты эстрогенов – конъюгированный лошадиный эстроген и натуральный эстрадиол в микронизированной форме, а наиболее часто используемый прогестерон – медроксипрогестерона ацетат (МПА). Комбинированная эстроген/прогестероновая HRT широко назначается миллионам женщин (17, 18, 19). Она применяется циклически или непрерывно. Наиболее часто используемая циклическая схема состоит из конъюгированных эстрогенов (Премарин 0,625 мг), к которым добавляется МПА (Провера) 2,5 или 5 мг в последние 10-14 дней эстрогенной терапии. При непрерывной HRT последний назначается в дозе 2,5 или 5 мг ежедневно. Более поздние исследования предлагают HRT с еще более низкими дозами. HRT также назначается молодым женщинам, у которых диагностирована преждевременная недостаточность яичников, синдром Тернера или которые перенесли профилактическую оофорэктомию.

Несмотря на то, что за последние 3-4 десятилетия стал очевиден риск развития новообразований эндометрия и молочной железы только от эстрогеновой терапии, есть постменопаузальные женщины, которые не переносят некоторые побочные эффекты прогестерона и предпочитают лечиться только эстрогенами.

Изменения эндометрия, связанные с терапией непереносимыми эстрогенами, положительно связаны с продолжительностью воздействия. Они состоят из пролиферативного эндометрия (иногда слабопролиферативного), часто с разрушением стромы, и/или гиперплазии эндометрия от простой до сложной и атипичной, с редким присутствием сквамоидной метаплазии (морулы) (рис. 5) и стромальных пенистых клеток. Эти изменения могут сохраняться после прекращения терапии (рис. 6). Также можно увидеть полипы эндометрия с гиперпластическими изменениями от простых до атипичных. Карцинома эндометрия, обычно, но не обязательно всегда хорошо дифференцированного эндометриоидного типа, чаще встречается у пациенток, получающих только эстрогены в течение длительного периода времени (15, 16).

Влияние комбинированной HRT на эндометрий включает широкий спектр морфологических признаков (18, 20). Наблюдаются различные комбинации слабо- или интенсивно пролиферирующих желез и/или секреторных желез, с суб- и супрануклеарными вакуолями и люминальной секрецией, часто окруженных стромальным отеком, стромальной гиперплазией и децидуальной реакцией. Этот смешанный пролиферативный и секреторный эндометрий может включать переполненные и гиперпластические железы (рис. 7), чередующиеся с отечной, гиперпластической или децидуализированной стромой, иногда с утолщенными или тромбированными кровеносными сосудами. Полученная гистологическая картина может показаться довольно запутанной, особенно если соотнести ее с естественной циклической системой датировки эндометрия. Сопутствующие признаки могут включать трубчатую, эозинофильную, муцинозную или папиллярную метаплазию, представляющую собой нерегулярную картину, которая, особенно в сочетании с гиперпластическими изменениями, может показаться подозрительной для новообразования. Нередко некоторые из этих форм наблюдаются вместе с менструальными изменениями (разрушение стромы, фибриноидные внутрисосудистые тромбы, полиморфноядерные лейкоцитарные инфильтраты, клеточные обломки с ядерной пылью), вероятно, в результате ятрогенной отмены гормонов (Таблица 3). Наиболее часто наблюдаемая гистологическая картина, связанная с широко используемой в настоящее время схемой приема премарина-провера (Prempro), – это пролиферативные железы и умеренно гиперпластическая строма.

• Последовательный прием эстрогена-гестагена в 25-дневном цикле
• Непрерывный прием эстрогенов и гестагенов от 10 до 12 дней в месяц
• Непрерывный комбинированный эстроген/прогестерон
• Влияние на гистологию эндометрия
  • Пролиферация-секреция-смешанная-менструальная
  • Железистая гиперплазия: простая, сложная, атипичная
  • Метаплазия: трубная, муцинозная, папиллярная
  • Отек стромы, децидуа, спиральные артериолы
  • Слабо пролиферативные, секреторные, неактивные, атрофические
  • Любая комбинация вышеперечисленного

Неактивный и атрофический эндометрий часто встречается при биопсии эндометрия у женщин, принимающих HRT, иногда ассоциируясь с функциональными и/или гиперпластическими изменениями. При длительной HRT эндометрий должен постепенно становиться атрофичным в результате истощения рецепторов. Однако степень атрофических, функциональных и гиперпластических изменений невозможно оценить, поскольку большинство бессимптомных женщин, принимающих HRT, не делают биопсию эндометрия. Часто у женщин, получающих комбинированную гормональную терапию, наблюдается железистая гиперплазия эндоцервикса.

Предполагается, что неопластические изменения предотвращаются путем добавления прогестерона к эстрогенной терапии; однако это не всегда так; иногда карцинома эндометрия возникает у женщин, получавших комбинированную терапию HRT (рис. 8) (21, 22). Недавние исследования подтвердили более низкий риск развития рака эндометрия, связанный с применением комбинированных схем эстрогенов/прогестагенов, чем при использовании только эстрогенов, но подчеркнули более высокий риск развития рака эндометрия у женщин, получающих циклический прогестерон с более короткой продолжительностью приема прогестагена (23).

Антинеопластическая гормональная терапия

При новообразованиях матки

Гиперплазия и неоплазия эндометрия часто лечатся прогестероном, особенно у молодых женщин, которые хотят иметь детей. Прогестероновая терапия, используемая при гиперплазии эндометрия без атипии, – это МПА 10-20 мг ежедневно 14 дней в месяц или постоянно 20-40 мг ежедневно. МПА также назначается в качестве адъювантной терапии при карциноме эндометрия. Молодым женщинам, которые хотят иметь детей, и отдельным постменопаузальным пациенткам с противопоказаниями к операции назначаются высокодозные прогестины в течение трех-шести циклов. Терапия гиперплазии и неоплазии эндометрия прогестероном основана на его способности подавлять синтез ДНК и вызывать регрессию аномальной пролиферации эндометрия (24, 25, 26, 27).

Гистологический ответ на терапию прогестероном опосредован рецепторами прогестерона. Интенсивность ответа коррелирует с уровнем рецепторов (28, 29). Эта терапия приводит к остановке пролиферации желез, секреторным изменениям в железах и децидуальной реакции в строме. Эндометриальная ткань выглядит спокойной, без митотической активности. Однако секреторные изменения могут чередоваться с гиперпластическими железами.

Последовательные биопсии эндометрия пациенток с диагнозом гиперплазия эндометрия и лечением прогестероном могут показать различные картины с постепенным уменьшением гиперпластических изменений в случаях простой и сложной гиперплазии. Секреторные изменения, такие как субъядерные вакуоли, люминальная секреция, стромальная гиперплазия с децидуальной реакцией и утолщенные, свернутые артериолы могут наблюдаться в различных комбинациях. Часто сохраняются кистозные железы, а также иногда наблюдается скученность желез. При атипичной железистой гиперплазии и аденокарциноме адъювантная терапия прогестероном может не дать никакого эффекта или привести лишь к частичным изменениям: В части эндометрия наблюдаются секреторные изменения в железах, которые остаются переполненными и неправильной формы (рис. 9). На крибриформный рисунок желез, встречающийся в новообразованиях эндометрия, вряд ли повлияет терапия прогестероном, хотя эпителиальные клетки могут демонстрировать сниженную или отсутствующую митотическую активность и наличие цитоплазматических секреторных вакуолей (рис. 10). В целом, архитектура эндометриальной ткани после терапии прогестероном изменяется меньше, чем отдельные клетки. Кистозные железы, скученность, выпячивание и железы неправильной формы могут сохраняться, а эпителиальные клетки становятся низкими столбчатыми или кубовидными, с круглыми ядрами, содержащими тонкую сеть хроматина, секреторными вакуолями в цитоплазме и незначительной или нулевой митотической активностью. Сквамоидная метаплазия (морулы) может сохраняться и после терапии. Иногда неравномерный пилообразный рисунок, характерный для поздних секреторных изменений, может имитировать неопластическое переполнение железы, которое более неравномерно и выстлано более активно выглядящими эпителиальными клетками.

Важно знать, что обнаружение прогестерон-индуцированных изменений, включая децидуальную трансформацию, в биоптате эндометрия после прогестероновой терапии по поводу атипической гиперплазии или аденокарциномы не обязательно означает, что неопластические изменения полностью реверсировались. Только при гистерэктомии с обширной выборкой эндометрия можно подтвердить отсутствие новообразований.

Терапия люпроном при лейомиомах матки

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (Люпрон) могут эффективно уменьшить размеры лейомиомы матки у большинства пациенток, вызывая ятрогенную обратимую менопаузу, вызванную подавлением эстрогенной стимуляции. Эффектом является уменьшение до 70% и более объема как лейомиомы, так и матки, происходящее в течение относительно короткого периода времени. Продолжительность такой терапии обычно не превышает 3 месяцев, чтобы минимизировать побочные эффекты ранней менопаузы (30). Уменьшение размеров лейомиоматозных узлов связано с ускорением процесса, который естественным образом происходит после менопаузы, когда ретракция с прогрессирующей гиалинизацией замещает гладкомышечную опухоль, лишенную эстрогенной стимуляции. Гистологические изменения, наблюдаемые в леченных лейомиомах, которые обычно удаляются путем лапароскопической миомэктомии, представляют собой отек и некроз в течение первых недель, за которыми следует узловая гиалинизация и иногда инфильтраты лимфоидных клеток (31, 32). Эндометрий инволюционирует во время этой терапии. Он становится слабо пролиферирующим, неактивным и в конечном итоге атрофичным.

Терапия тамоксифеном при новообразованиях молочной железы

Тамоксифен – нестероидное синтетическое производное триэтиленэстрогена, успешно применяемое в адъювантной терапии и профилактике рака молочной железы. Он связывается с эстрогеновыми рецепторами подобно эстрадиолу и вызывает связывание комплекса тамоксифен/рецептор с ядерной ДНК, что приводит к уменьшению количества несвязанных рецепторов. Это объясняет антиэстрогенный эффект на ткани молочной железы. Его действие на матку более сложное, оно является как антагонистическим, так и агонистическим по отношению к эстрогенам (33, 34, 35, 36). Влияние эстрогенов-агонистов на матку проявляется в виде полипоидной пролиферации эндометрия с железистой гиперплазией от простой до сложной и атипичной. Строма этих полипов обычно фиброзная. Эстроген-агонистическая реакция миометрия на терапию тамоксифеном может включать диффузную гиперплазию гладких мышц (миогиперплазию), лейомиомы и аденомиоз с гиперпластическими изменениями желез или без них. Размер матки может значительно увеличиваться, в некоторых случаях достигая более 1200 г (рис. 11). В недавнем исследовании 277 образцов эндометрия от пациенток, получавших тамоксифен, у 20% были обнаружены эстрогенные эффекты в матке (37). Они состояли из полипов эндометрия, железистой гиперплазии и эпителиальных метаплазий, чаще всего муцинозных и сквамоидных (рис. 12). Муцинозная метаплазия желез эндометрия часто имитирует ткань эндоцервикса, что позволяет предположить, что ткань, полученная при биопсии, не включала эндометрий. Примерно в 40% биопсий, взятых у этих пациенток, были обнаружены неактивные или атрофические изменения, в то время как в других, особенно в младших возрастных группах, наблюдались циклические изменения. Рак эндометрия был диагностирован в 10 случаях, из которых 5 были хорошо дифференцированными эндометриоидными карциномами, локализованными в полипах эндометрия, на фоне гиперплазии эндометрия. В этом материале также встречались менее хорошо дифференцированные неэндометриоидные карциномы, некоторые из которых инвазировали в миометрий. Опухоли эндометрия высокого класса у пациенток, получающих терапию тамоксифеном, были описаны в литературе (38, 39). Когда к терапии тамоксифеном добавляется прогестерон, карцинома эндометрия может демонстрировать нерегулярную и запутанную картину секреторных желез (рис. 13). Карцинома эндометрия с секреторными изменениями и глубокой инвазией в миометрий также может наблюдаться при такой терапии (рис. 14) (40, 41). Также сообщалось о карциносаркомах (злокачественных смешанных опухолях мюллеровых желез) матки, которые являются второй по частоте злокачественной опухолью, связанной с терапией тамоксифеном, как и аденосаркомы (табл. 4) (42, 43).

Причинно-следственную связь между терапией тамоксифеном при раке молочной железы и раке эндометрия трудно оценить. И рак молочной железы, и рак эндометрия являются относительно распространенными злокачественными опухолями, которые поражают женскую популяцию со схожими факторами риска: неполная беременность, гиперэстрогенизм и ожирение, а также недавно установленные наследственные генетические мутации. Рак эндометрия возникает у пациенток, у которых был диагностирован рак молочной железы и которые не лечатся тамоксифеном (34). Он часто возникает у женщин, входящих в группу риска из-за гиперэстрогенизма. Большинство таких случаев характеризуется как карцинома эндометрия 1 типа с сопутствующей гиперплазией эндометрия (44). Карцинома эндометрия второго типа, характеризующаяся более агрессивным биологическим поведением, чаще встречается у пожилых пациенток и гистологически менее дифференцирована, чаще неэндометриоидная и не связана с гиперплазией эндометрия (44, 45, 46). В то время как тип 1 обычно наблюдается у пациенток с гиперэстрогенией, тип 2 в большинстве случаев, вероятно, развивается без участия эстрогенов. То, что карциномы эндометрия второго типа возникают у пациенток, получающих тамоксифен, говорит о независимом канцерогенном процессе, тогда как карциномы эндометрия первого типа у пациенток, получающих тамоксифен, могут быть или не быть причинно связаны с терапией (47).

Преимущества, получаемые от эффективной и широко назначаемой терапии тамоксифеном при раке молочной железы, намного превышают возможный риск развития новообразований матки. Тем не менее, скрининг и профилактика этого нежелательного побочного эффекта тамоксифена показаны, как с помощью сонографической визуализации матки, так и периодической биопсии эндометрия.

Источники: https://www.mcht.nhs.uk, https://www.nature.com.